Wabak AIDS, yang disebabkan oleh HIV (Human Immunodeficiency Virus, bahasa Melayu:Virus Keimunokurangan Manusia), sampai di Amerika Syarikat seawal tahun 1960, tetapi pertama kali diperhatikan setelah doktor menemui kluster sarkoma Kaposi dan pneumonia pneumocystis pada lelaki gay di Los Angeles, Bandar raya New York, dan San Francisco pada tahun 1981. Rawatan HIV/AIDS terutamanya melalui "koktail ubat" ubat antiretroviral, dan program pendidikan untuk membantu individu menghindari jangkitan.
Pada mulanya, warga asing yang dijangkiti kembali ke sempadan AS untuk membantu mencegah jangkitan tambahan. Jumlah kematian AS akibat AIDS telah menurun dengan ketara sejak tahun-tahun awal penyebaran penyakit ini di dalam negara. Di Amerika Syarikat pada tahun 2016, 1.1 juta orang berusia lebih dari 13 hidup dengan jangkitan HIV, di mana 14% tidak menyedari jangkitan mereka. Lelaki gay dan biseksual, Afrika Amerika, dan Latin tetap terjejas secara tidak seimbang oleh HIV/AIDS di AS.